Heeft het decoderen (‘sequencen’) van het genoom van organismen zin? In het recente verleden zijn daarover pittige discussies gevoerd. Twee extreme standpunten stonden tegenover elkaar. Enerzijds waren er onderzoekers die een investering in de decodering van het genoom van allerlei biologische objecten toejuichten. Decodering zou, zo spraken zij vol vertrouwen uit, de geheimen van het leven onmiddellijk onthullen.

Anderzijds waren er onderzoekers die zich zeer kritisch uitlieten over deze nieuwe trend. Zij vreesden dat het ‘sequencen’ zou uitmonden in een verzameling aan gegevens als waren het postzegelcollecties. Zij wezen bovendien op het geldverslindend karakter van de projecten en spraken minachting uit voor deze technologische ondernemingen die geen appèl doen op wetenschappelijke creativiteit.

Sceptici kregen ongelijk

Wanneer je nu terugkijkt op een groot aantal (bijna) afgeronde projecten, met als onbetwist hoogtepunt de decodering van het menselijk genoom, dan hebben de sceptici in hoge mate ongelijk gekregen. Van een groeiend aantal organismen hebben we een schat aan gegevens die richtinggevend kunnen zijn voor wie creatief fundamenteel biologisch onderzoek wil doen. De kosten van de omvangrijke sequentieprojecten betalen zich terug doordat ze gericht en effectief biologisch onderzoek mogelijk maken. Overigens hebben de voorvechters in één opzicht ongelijk gekregen. De decodering heeft de geheimen van het leven niet meteen onthuld. Het is niet meer en niet minder dan een (belangrijk) uitgangspunt voor die ambitieuze doelstelling.

Nu de sequenties van een groot aantal organismen bekend zijn, is dat een stimulans voor verder onderzoek naar vragen als ‘hoe en wanneer komen genen tot expressie?’ en ‘hoe functioneert het totale genetische netwerk dat in de genomen is vastgelegd?’. Uitsluitend met zulke vervolgonderzoeken zal het geheim van het leven zich verder laten ontrafelen.

De twee artikelen die zoveel reacties en citaties kregen dat ze als ‘Hot Paper’ gekenschetst worden, beschrijven de sequentie van het genoom van de bacterie Escherichia coli K-12 en dat van de tuberculoseverwekker, de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Frederick R. Blattner publiceerde op 5 september 1997 met zestien collega’s het artikel: ‘The complete genome sequence of Escherichia coli K-12’ (Science 277 (1997) 1453). Nature plaatste nog geen jaar later een artikel geschreven door S.T. Cole en 41 anderen ‘Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence’ (Nature 393 (1998) 537).

Best bekende organisme

Dat de gegevens van Escherichia coli K-12 zoveel aandacht krijgen, ligt erg voor de hand. Al jaren vermelden tekstboeken dat Escherichia coli het best bekende levende organisme ter wereld is. Die bewering doelt uiteraard op onze uitgebreide kennis van de fysiologie van dit paradepaardje van het moleculair-biologisch onderzoek. Veel onderzoekers hebben lang uitgekeken naar de sequentie van het genoom van de darmbacterie.

Het micro-organisme bleek helemaal niet zo bekend. Tot veler verrassing bracht de decodering van de zo uitbundig bestudeerde E. coli K-12 nog veel onbekende genen aan het licht, ongeveer 40% van de 4288 genen waren op het moment van publiceren nog mysteries. Omdat er veel onderzoekers zijn die E. coli als modelorganisme bestuderen, is de grote invloed van de publicatie over het genoom van die bacterie begrijpelijk.

Twee miljoen slachtoffers

De decodering van het genoom van een van de stammen van Mycobacterium tuberculosis, de pathogene bacterie die wereldwijd jaarlijks om en nabij twee miljoen dodelijke slachtoffers eist, is minstens zo belangrijk. Dat geldt trouwens ook voor de genoomanalyse van de verwekker van cholera, de bacterie Vibrio cholera (besproken in Natuur & Techniek wetenschapsmagazine van september 2000) en van een aantal andere pathogene micro-organismen. Nu de antibioticumtherapie als strijdwijze tegen pathogene bacteriën nadrukkelijk slijtage vertoont, is het belangrijk om nieuwe strijdmiddelen te ontwikkelen. Kennis van het genoom kan de weg wijzen voor die ontwikkeling, dat is één van de duidelijke vruchten van genoomanalyses.

De kennis van het genoom kan ons bijvoorbeeld leren waarom een pathogene bacterie zich handhaaft in en buiten het lichaam van mens of dier en ook dankzij welke strategieën zo’n organisme de interactie met mens of dier in zijn voordeel kan beslechten. Bij de tuberculoseverwekker is een van de grote problemen de hardnekkige overlevingsstrategie van de parasiet in het lichaam. Inmiddels is er een gen gevonden dat daarvoor (mede)verantwoordelijk is. Naarstig zoekt men nu naar verbindingen die het enzym (isocitraatlyase) dat door dit ‘overlevingsgen’ wordt gecodeerd, kunnen blokkeren.

Nieuwe wapens smeden

De strategie voor het ontwikkelen van nieuwe bestrijdingsmiddelen is op papier relatief eenvoudig. De sequentiebepaling brengt allerlei genen, bekende en onbekende, aan het licht. Uit de erfelijke code van de onbekende genen kan men vervolgens de aminozuursamenstelling herleiden van de eiwitten waarvoor die genen coderen.

Op grond van een vergelijking met bekende eiwitten die een soortgelijke aminozuursamenstelling hebben, kan men soms de functie van de nieuw gevonden genen voorspellen. Op die manier vindt men in bepaalde gevallen eiwitten die een specifieke rol vervullen in de levensstijl van de pathogene bacterie. Zo’n eiwit kan de achilleshiel van een pathogene bacterie vormen.

Het is slechts een kwestie van tijd en geld voordat op grond van die ontwikkelde inzichten nieuwe middelen op de markt komen die de bacterie effectief bestrijden doordat die nieuw gevonden specifieke bacteriële functies remmen. Na een dertigtal jaren kunnen we nu, dankzij de kennis van het genoom van de verwekker van tuberculose, weer nieuwe effectieve wapens tegen deze bacterie smeden.