Dr. Riccardo Fodde, onderzoeker bij het Centrum voor Humane en Klinische Genetica: "Professor Meera Khan, de Leidse hoogleraar die helaas enkele jaren geleden overleden is, dacht altijd dat in zijn geboorteland India veel minder darmkanker voorkwam. Ik lachte hem dan uit en zei dat mensen in India gewoon eerder aan andere ziekten overlijden.
Darmkanker is een ouderdomsziekte, dus het is logisch dat die minder voorkomt in een land met een lagere levensverwachting. Nu blijkt dat de stof curcumine, de specerij die wordt toegevoegd aan curry om smaak en kleur te geven, een ontstekingsremmer is met een werking die lijkt op die van aspirine. En aspirine, zoals de meeste niet-steroïde onstekingsremmers in het algemeen, heeft een preventieve werking op het ontstaan van darmkanker."
Oorzaak gezocht in voeding
Het is wel bekend dat voornamelijk in Afrika en Azië, maar ook in de landen rond de Middellandse Zee minder darmkanker voorkomt, dus ook bij ouderen. De oorzaak wordt gezocht in de voeding. Het zou kunnen dat salicylaten, aspirine-achtige stoffen die in veel groenten voorkomen, de sleutel zijn. Planten maken salicylaten namelijk als afweer tegen ziekten. Planten die in een beschermde omgeving opgroeien, maken minder salicylaten en hebben mogelijk een minder beschermend effect op darmkanker.
Over de relatie tussen voeding en darmkanker is het laatste woord nog niet gezegd. Lange tijd werd gedacht dat vezelrijke voeding beschermt tegen darmkanker. Recent onderzoek heeft aangetoond dat dit verband bij nader inzien niet zo duidelijk is. Liefhebbers van stokbrood en witte kadetjes moeten zich voortaan alleen nog zorgen maken over het risico van obstipatie. Vlees, vooral gegrild en gebakken, is wel een duidelijke risicofactor voor darmkanker. Fodde: “Een mediterraan dieet beschermt tegen darmkanker. Helaas gaat men ook in mediterrane landen steeds meer fastfood eten. Het levenstempo neemt ook daar toe, mensen nemen de tijd niet meer om rustig te koken en van een maaltijd te genieten.”
Onder de vele kandidaten voor mogelijke beschermende factoren tegen darmkanker bevinden zich naast de bovengenoemde aspirine-achtige stoffen ook alledaagse componenten van onze voeding. Zo bestaat er een vorm van zetmeel die minder gemakkelijk verteert, zodat hij onveranderd in de dikke darm terechtkomt. Dit resistente zetmeel heeft hoogstwaarschijnlijk een gunstige invloed op de dikke darm.
Het tweede leven van aspirine
Hoewel aspirine al ruim een eeuw wereldwijd verkrijgbaar is, is het werkingsmechanisme pas 30 jaar geleden opgehelderd. De werkzame stof, acetylsalicylzuur, remt met name de aanmaak van de zogeheten prostaglandinen, signaalstoffen die een rol spelen bij uiteenlopende processen in het lichaam. Prostaglandinen vervullen onder meer een functie bij het ontstaan van koorts, ontstekingsreacties, pijn en de klontering van bloedplaatjes bij het ontstaan van een bloedstolsel. Aspirine heeft dan ook een groot aantal werkingen en bijwerkingen. Waar het als pijnstiller inmiddels concurrentie heeft gekregen van een groot aantal andere middelen, is het een tweede leven begonnen als preventief middel tegen hartinfarcten, hersenbloedingen en wellicht ook (darm)kanker.
Vanuit het perspectief van het darmkankeronderzoek is het interessant dat het belangrijkste enzym dat door aspirine geremd wordt, COX-2 (cyclo-oxygenase 2), in het beginstadium van darmkanker overmatig geproduceerd wordt. De kwaadaardige verandering in darmcellen begint met een beschadiging van het APC-gen. Daardoor wordt in de cel de boodschapperstof béta-catenine onvoldoende afgebroken en krijgt de celkern voortdurend de prikkel om een aantal eiwitten te produceren. Eén van deze eiwitten is COX-2, het voornaamste doelwit van aspirine.
Een tweede effect van acetylsalicylzuur is het bevorderen van geprogrammeerde celdood, apoptose. Als een cel zijn tijd heeft gehad, besmet is, of de informatie in de celkern is ernstig beschadigd, dan treedt dit mechanisme in werking. Het is één van de manieren waarop het lichaam zichzelf beschermt tegen kanker.
Wereldwijd onderzoek
Theorieën zijn leuk, maar ze genezen geen mensen. Om meer duidelijkheid te krijgen over de effectiviteit van aspirine en resistent zetmeel in de preventie van darmkanker, zijn vanuit het Engelse Newcastle upon Tyne onder leiding van prof. John Burn twee grote internationale studies opgezet. De Leidse genetici participeren zeer actief in dit onderzoek. Gekozen is voor deelnemers die met zeer grote waarschijnlijkheid darmkanker zullen krijgen: dragers van een gen voor erfelijke darmkanker.
Er bestaan twee vormen van erfelijke darmkanker. Een daarvan, FAP (familiaire adenomateuze poliposis coli – red.) wordt gekenmerkt door grote aantallen poliepen in de darm; bij de andere vorm van erfelijke darmkanker ontbreken de poliepen. Deze laatstgenoemde vorm heet HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer, oftewel erfelijke niet-polyposis dikkedarmkanker). Wie het gen voor één van deze aandoeningen draagt, heeft een zeer hoge kans om in de loop van het leven darmkanker te krijgen. Als aspirine of resistent zetmeel een beschermend effect heeft, zou dit bij deze patiënten met een zeer hoog risico op darmkanker binnen enkele jaren moeten blijken. De twee studies hebben betrekking op deze twee groepen. Het CAPP-1 onderzoek richt zich op FAP-patiënten, het CAPP-2 onderzoek op de HNPCC-gendragers.
Deelnemers zeer gemotiveerd
De deelnemers aan het onderzoek worden door loting ingedeeld in vier groepen. De eerste groep krijgt zowel aspirine als resistent zetmeel toegediend. Bij de overige groepen zijn één of beide componenten vervangen door een nepmiddel (placebo). De deelnemers en degenen die het onderzoek begeleiden weten niet wie in welke groep zit. Door alle deelnemers regelmatig op kanker te controleren, hopen de onderzoekers er achter te komen of aspirine en resistent zetmeel inderdaad een beschermend effect hebben.
Aangezien erfelijke darmkanker relatief zeldzaam is en men toch grote aantallen deelnemers nodig heeft om de resultaten statistisch te kunnen analyseren, heeft men de netten wijd uitgezet. Er zijn inmiddels meer dan 300 deelnemers geregistreerd in Europa en Australië. De onderzoekers hopen binnenkort ook in de Verenigde Staten deelnemers voor dit onderzoek te werven.
Fodde: “De deelnemers aan deze studies zijn zeer gemotiveerd. Natuurlijk krijgt een deel van hen de placebo toegediend, zodat zij geen effect mogen verwachten. Maar zij krijgen wel een gratis genetisch onderzoek dat hier in Leiden wordt verricht voor alle deelnemers, wereldwijd. In Nederland zijn genetische tests altijd gratis, maar in veel landen niet. Bovendien worden alle deelnemers intensief begeleid door speciaal opgeleide adviseurs. De regelmatige controles van de darm zijn ook gratis en geven de deelnemers in elk geval de zekerheid dat een eventuele darmkanker bijtijds wordt ontdekt.”
Winderigheid en verdachte zakjes
Aspirine mag dan het nieuwe wondermiddel lijken te zijn, helemaal onschadelijk is het niet. Bekend is dat mensen die veel aspirine gebruiken een verhoogde kans hebben op maagbloedingen. Prostaglandinen hebben namelijk een beschermend effect op de maagwand, een effect dat door aspirine teniet wordt gedaan. De dosering die in de CAPP-studies wordt toegediend is niet gering: 600 milligram per dag. Fodde: “Uiteraard wordt zorgvuldig gekeken of er bloedingen optreden. De deelnemers krijgen een goede instructie waarin zij ook leren te letten op zwarte ontlasting, een typisch kenmerk van een maagbloeding. Tot dusver hebben wij nog maar enkele gevallen van bloedingen geconstateerd.”
Resistent zetmeel is een normaal onderdeel van onze voeding. In de studies wordt het verstrekt in zakjes wit poeder dat gemakkelijk in de maaltijd kan worden verwerkt. Op de website van de CAPP-studies staan diverse recepten voor een smakelijke toepassing ervan. Dat neemt niet weg dat de consumptie van resistent zetmeel hinderlijke gevolgen kan hebben. De ontlasting kan er hard van worden en bij de afbraak door bacteriën in de dikke darm komt methaangas vrij, wat gepaard gaat met winderigheid. Een deelnemer aan de studie rapporteerde nog een ander ongemak: toen hij voor een lange reis naar het buitenland een groot aantal zakjes wit poeder over de grens wilde meenemen, kreeg hij te maken met zeer argwanende medewerkers van de douane.
Doorvragen naar het ‘waarom’
Het duurt nog zeker een jaar of vijf voordat de eerste resultaten uit de beide CAPP-studies bekend zullen worden. Intussen zitten de onderzoekers zeker niet stil. Dankzij het internationale Human Genome Project zijn grote aantallen genen bekend die mogelijk een rol spelen bij het ontstaan van darmkanker. Deze genen en de eiwitten waarvoor zij de blauwdruk vormen, zijn potentiële doelwitten voor geneesmiddelen en preventieve middelen.
Fodde verwacht dan ook dat er in de nabije toekomst diverse studies zullen worden opgezet, geënt op de fundamentele inzichten die hij en zijn collega’s in de afgelopen jaren hebben verworven. Geld is daarbij de voornaamste beperkende factor. Langlopende studies met grote aantallen deelnemers zijn nu eenmaal zeer duur. Zelf hoopt hij door participatie in een biotechnologiebedrijf geld te verwerven voor verder onderzoek. “Het boeiende van ons onderzoek naar darmkanker is de wisselwerking tussen fundamenteel onderzoek en meer toepassingsgerichte studies. Wij werken zo breed mogelijk. Ik ben uit mezelf vooral fundamenteel gericht. Net als een kind blijven doorvragen naar het waarom. Maar het geeft de meeste voldoening als we onze moleculaire kennis uiteindelijk kunnen vertalen naar geneesmiddelen.”