“Er is maar één manier om genen voor lengte en lichaamsvorm boven water te krijgen, en dat is met zeer grootschalig onderzoek”, zegt prof. dr. Gert-Jan van Ommen (Humane Genetica). Over zulk onderzoek verschenen begin oktober drie artikelen: een stuk over lengte (Nature, 14 oktober), een over zwaarlijvigheid en een over vetverdeling (beide in Nature Genetics, 10 oktober online). Er werkten honderden auteurs aan mee, onder wie Van Ommen.

De auteurs analyseerden het totale erfelijke pakket, het genoom, van bijna een kwart miljoen mensen. Uit eerder genetisch onderzoek kenden ze bijna drie miljoen veel voorkomende erfelijke variaties, zogenoemde SNP’s (spreek uit: snips). De onderzoekers gingen met statistische technieken na welke van die drie miljoen variaties samengaan met verschillen tussen mensen in respectievelijk lengte, gewicht en vetverdeling. Ze vonden veel erfelijke variaties die relevant zijn. Samen verklaren deze echter nog maar een klein deel van de verschillen tussen mensen.

Iedereen heeft een ander figuur. Je lengte, gewicht en lichaamsvorm zijn voor een deel genetisch bepaald. Daarbij spelen veel genen een rol, die elk voor zich een piepklein effect hebben.

Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, CC 1

Stichting Biowetenschappen en Maatschappij, CC 1

Zeldzame varianten

De drie miljoen onderzochte SNP’s zijn vrij regelmatig verspreid over het hele menselijke genoom. Elke SNP is voor genetici een vlaggetje dat het DNA-gebiedje aan weerskanten ervan kenmerkt. Maar liefst 180 SNP’s bleken samen te hangen met lengteverschillen. Van tachtig van de betrokken gebiedjes was al bekend dat ze met lengte te maken hebben. Samen verklaren deze 180 variaties 10 procent van de verschillen in lengte tussen volwassen mensen, terwijl die lengte voor maar liefst 80 procent erfelijk is bepaald. De erfelijke achtergrond van lengte is dus nog steeds grotendeels onbekend.

De vraag is of onderzoekers nog verder zullen komen. Ze schatten dat ze in totaal ongeveer zevenhonderd veelvoorkomende varianten kunnen vinden door dubbel zoveel mensen te onderzoeken. Daarmee zou ongeveer 16 procent van de verschillen in lengte zijn verklaard. Deze genoombrede studies zien veelvoorkomende varianten met een uiterst klein effect over het hoofd en missen zeer zeldzame varianten met misschien wel een groot effect. “Er is een grens aan wat we boven water kunnen krijgen”, zegt Van Ommen.

Lengte is voor 80 procent erfelijk bepaalt. De SNP’s die nu gevonden zijn, verklaren slechts 10 procent van de lengteverschillen tussen mensen. Nog genoeg te onderzoeken dus.

Tomasz Sienicki, Wikimedia Commons

Spannende vondsten

Je kunt dus niet op grond van iemands genoom zeggen hoe lang hij of zij is. De onderzoekers hoopten vooral om variaties te vinden die iets vertellen over de biologische processen die de lichaamslengte bepalen. Als een SNP samengaat met lengteverschillen en het betreffende gebiedje een gen bevat, dan is er een goede kans dat dat gen met de lengtegroei te maken heeft. Vlakbij een aantal nu gevonden SNP’s zitten inderdaad genen die bij de skeletgroei zijn betrokken. “Dat is hoopgevend”, vindt Van Ommen. “Het laat zien dat de resultaten van deze genoombrede studies ergens op slaan.” Veel andere gevonden SNP’s zitten juist in een gebiedje dat tot nu toe niet met lengtegroei was geassocieerd. “Dat zijn de meest spannende vondsten”, zegt dr. Carola Zillikens, internist aan het Erasmus MC in Rotterdam en medeauteur van de drie artikelen. “Want deze variaties kunnen ons leiden naar nog onbekende genen en processen die bij lengtegroei betrokken zijn. Deze resultaten zullen allerlei vervolgonderzoek in gang zetten.”

Biologische mechanismen

Of iemand een gezond gewicht heeft, is af te lezen aan zijn body mass index (BMI): het gewicht gedeeld door het kwadraat van de lengte. Wie een BMI groter dan 25 heeft, is te zwaar; iemand met een BMI boven de 30 heeft obesitas. De verschillen in BMI tussen mensen zijn voor ongeveer 60 procent erfelijk bepaald. “Maar dat wil niet zeggen dat 60 procent van je gewicht erfelijk vast ligt”, zegt dr. Jaap Fogteloo (Interne Geneeskunde). “Als je te zwaar bent, komt dat uitsluitend omdat je te veel eet in verhouding tot wat je aan calorieën verbruikt. Alleen: mensen met veel ‘dikmakende’ genen komen makkelijk aan en moeten dus extra op dieet en lichaamsbeweging letten. Overgewicht vergroot de kans op diabetes type 2, hart- en vaatziekten en allerlei andere problemen.”

De genoombrede studie naar BMI leerde dat 32 SNP’s geassocieerd zijn met overgewicht; voor 18 daarvan is dat nieuw. Deze 32 SNP’s verklaren bij elkaar anderhalf procent van de variaties in BMI. “Maar ook kleine bijdragen kunnen belangrijk zijn”, zegt Van Ommen. “Mensen met veel van deze ‘dikmakende’ varianten wegen gemiddeld wel 7 à 9 kilo meer dan mensen met weinig van die varianten. En ook hier is er een interessante link met biologische mechanismen. Enkele genen in de geassocieerde gebiedjes hebben invloed op het regelen van honger en verzadiging.”

De verhouding tussen de taille-omvang en de heupomvang bepaalt of je een appelvormig of een peervormig figuur hebt.

Asha ten Broeke

Peervorm

Belangrijker dan het gewicht op zich is de vetverdeling, zegt Fogteloo. “Vet in de buik is riskant. Buikvet heeft een hogere stofwisseling dan onderhuids vet. Er komen daardoor veel cytokinen vrij, ontstekingsfactoren die vaatwanden kunnen aantasten, en veel vrije vetzuren. Het bloed dat het buikvet doorbloedt gaat via de poortader naar de lever. En in de lever, weten we uit dierproeven, treden onder invloed van vrije vetzuren veranderingen op die je ook ziet bij mensen die diabetes type 2 ontwikkelen. Buikvet verhoogt de kans op een hartinfarct en de kans op diabetes type 2 sterk. Onderhuids vet, zoals vet op de heupen, beschermt daar juist tegen. We weten niet hoe dat werkt, maar het is een epidemiologisch gegeven.”

Het is voor de gezondheid dus van belang waar het vet is opgeslagen. Een maat voor de vetverdeling is de taille-heup-verhouding: de omvang van de taille gedeeld door de heupomvang. Iemand met een hoge taille-heup-verhouding heeft een appelvormig figuur, een lage verhouding geeft een peervorm.

Bierbuik

Onder invloed van geslachtshormonen hebben mannen in verhouding veel buikvet, en mannen met een buikje – bierbuik of embonpoint – lopen een groter gezondheidsrisico dan mollige vrouwen met veel vet op billen en dijen. Zelfs magere mensen zitten in de gevarenzone als ze in verhouding veel buikvet hebben. Voor mannen is een taille-heup-verhouding onder de 1,0 gezond, voor vrouwen een waarde lager dan 0,9.

Mensen met veel ‘dikmakende’ SNP’s wegen gemiddeld 7 tot 9 kilo zwaarder dan mensen die die SNP’s niet bezitten.

De vetverdeling is voor ongeveer 50 procent erfelijk bepaald. In de derde studie is gekeken welke SNP’s samengaan met variaties in de taille-heup-verhouding. “Wie dikker wordt, verschuift altijd een beetje in de richting van een appelvorm”, zegt Zillikens. “Om de erfelijke achtergrond van de vetverdeling apart van die van het gewicht te onderzoeken, hebben we gekeken naar de taille-heup-verhouding bij een gegeven BMI.”

Dat leverde veertien met vetverdeling geassocieerde SNP’s op, waarvan dertien nieuwe. Zij verklaren samen een klein deel (ongeveer 1 procent) van de verschillen in vetverdeling. Zillikens: “Een interessante bevinding is dat zeven van deze varianten een veel sterker effect hadden bij vrouwen dan bij mannen. Dat klopt mooi met onze eerdere erfelijkheidsstudies, waarin we vonden dat de bijdrage van genen aan verschillen in vetverdeling bij vrouwen groter is dan bij mannen.”

De onderzoekers hopen dankzij deze resultaten ook te kunnen gaan achterhalen wat de biologische processen zijn achter overgewicht en vetverdeling. En of de vetverdeling is bij te sturen richting peervorm.