Het belangrijkste middel tegen het griepvirus is een neuraminidase- remmer. Neuraminidase is essentieel voor de verspreiding van het virus door het lichaam. Nadat het partikel een cel is binnengedrongen en zich vermeerderd heeft, hangt aan de cel een klont met viruspartikels. Het oppervlakte- eiwit neuraminidase knipt de virusdeeltjes los van de gastheercel en van elkaar zodat ze zich kunnen verspreiden, zo legt influenza-specialist Adam Meijer van het RIVM uit.

Neuraminidase-remmers zoals zanamivir en oseltamivir helpen vooral als ze preventief of heel snel na de besmetting toegediend worden. Dan neemt de ernst van de ziekte af en kort de ziekteperiode in met veertig procent. Omdat de middelen alleen de verspreiding van het virus blokkeren, en dus niet de replicatie, hebben patiënten die al wemelen van de griepvirussen weinig aan de medicijnen.

Een gunstige eigenschap van neuraminidase- remmers is dat er slechts langzaam resistentie tegen ontstaat. Dat is een belangrijk verschil met het antigriepvirus- middel amantidine, de eerste keus vóór de neuraminidase-remmers bestonden. Binnen enkele dagen kan het virus daar resistentie tegen ontwikkelen.

Amantadine verstoort de werking van het M2-eiwit, een ionkanaal in de membraan-envelop van het griepvirus. Zodra het virus de gastheercel is binnengedrongen, verlaagt het virus via het M2-kanaal zijn inwendige pH. Daardoor komt het virale RNA los van de eiwitten waar het aan vast zit. Pas na dit zogeheten uncoaten kan de vermenigvuldiging van het RNA starten.

Een ander essentieel griepviruseiwit is hemagglutinine. Dit oppervlakte-eiwit zorgt voor de aanhechting aan de gastheercel en het binnendringen ervan. Daarna zorgt hemagglutinine ervoor dat het RNA uit het viruspartikel vrijkomt. Medicijnen die dit proces remmen bestaan nog niet. Maar aan de Universiteit Utrecht probeert scheikundige Ineke Braakman de driedimensionale vouwing van het eiwit te doorgronden. Ze hoopt dat dit uitmondt in een middel dat die vouwing belemmert en zo het virus vleugellam maakt.

SARS

Tegen corona-virussen, waar ook de veroorzaker van SARS onder valt, bestaan geen medicijnen. Bij mensen veroorzaakt een coronavirus alleen de onschuldige verkoudheid common cold. De medische noodzaak om een middel te maken, was dus niet zo groot, vertelt de Leidse viroloog Willy Spaan. ‘Achteraf jammer, hoewel het maar de vraag is of zo’n middel nu geholpen zou hebben tegen SARS. Maar het was wel een goed uitgangspunt geweest voor de ontwikkeling van een medicijn.’

Het virus dat momenteel zijn plaats in de schijnwerpers heeft moeten afstaan aan SARS en influenza is het seksueel overdraagbare hiv. Een besmetting met het AIDS-veroorzakende human immunodeficiency viruswas vroeger een doodvonnis, tegenwoordig is het redelijk aan te pakken met triple therapie. Daarbij krijgen hiv-positieve mensen drie verschillende anti-hivmiddelen toegediend. Door deze combinatie ontstaat minder snel resistentie, legt arts-viroloog Charles Boucher van het UMC Utrecht uit.

‘Eén hiv-virus bestaat niet, een patiënt is besmet met een populatie virussen. Tijdens zijn replicatie maakt het virus bewust fouten, de populatie bestaat daardoor uit allemaal varianten die één à twee aminozuren van elkaar verschillen. Resistentie kan ontstaan door één mutatie. Dus als je behandelt met één middel zal in de populatie virussen meestal wel een resistent virus aanwezig zijn. Om resistentie tegen drie middelen te hebben, moet een virus minstens drie mutaties ondergaan. Omdat die varianten niet standaard in de viruspopulatie aanwezig zijn, slaat triple therapie wel aan.’ Hiv is overigens niet volledig uit het lichaam te verwijderen. Het virus-DNA is geïntegreerd in het genoom van de T-cellen.

Triple therapie grijpt aan op drie eiwitten. Ten eerste op reverse transcriptase, dat vertaalt het virus-RNA naar DNA. Medicijnen kunnen binden aan de buitenkant van het transcriptase en de werking belemmeren. Andere transcriptase-remmers lijken op de bouwstenen van RNA en DNA, nucleosiden. Als het enzym zo’n nep-nucleoside wil inbouwen, loopt het vast en stokt de ketenverlenging.

Het tweede doelwit is glycoproteine 41. Dit hiv-eiwit zorgt voor de fusie tussen het hiv-partikel en de receptor op de T-cel die het infecteert. Het medicijn is een peptide dat bindt aan het fusie-eiwit en het contact met de receptor blokkeert. Als derde pakt triple therapie het protease- enzym aan. Bij het vertalen van virus- DNA ontstaat een groot, meervoudig eiwit. Protease moet dit in negen stukken knippen om de afzonderlijke eiwitten actief te maken. Protease-remmers binden aan het enzym en verhinderen het zijn werk te doen.

Hepatitis C

Protease-remmers geven sinds kort ook patiënten met hepatitis C hoop. Tot nu toe bestaat tegen de leverinfectie alleen een a-specifieke behandeling. Afhankelijk van het virusgenotype slaat die aan bij veertig tot tachtig procent van de patiënten. De therapie bestaat uit een combinatie van nep-nucleoside ribavirine en interferon. Ribavirine zorgt ervoor dat het RNA vermeerderende polymerase heel veel fouten in het virusgenoom inbouwt. Interferon stimuleert de afweer. ‘Over het exacte werkingsmechanisme van deze combinatie- therapie tasten we nog in het duister’, vertelt Spaan. ‘Dat is enigszins curieus.’ Ondanks discussie over de werking is ribavirine ook -het enige algemeneantivirale middel, ook SARS-patiënten worden ermee behandeld.

Protease-remmers bieden perspectief op een medicijn tegen hepatitis C. De eerste resultaten met een voorloper-medicijn zijn ‘spectaculair’, zegt Boucher. Bij patiënten daalt de virusconcentratie met drie ordegroottes. ‘Tenzij we verrast worden door lange termijn complicaties, denk ik dat het hepatitis C-veld dramatisch gaat veranderen. Misschien is het wel mogelijk in de westerse wereld tot uitroeiing van het virus te komen.’