Ja, hij schijnt – mits goed klaargemaakt – erg lekker te zijn. Maar wat het orgaan doet en hoe het werkt? Spits is al zo’n twintig jaar door de thymus gefascineerd. Toen hij vorig najaar de overstap maakte van het Nederlands Kanker Instituut naar het AMC nam hij niet alleen zijn favoriete onderwerp van onderzoek mee, maar ook elf medewerkers die zijn wetenschappelijke interesse delen. De komende jaren zullen zij proberen ook in het AMC de zwezerik op de kaart te zetten. Hoog tijd dus voor een nadere kennismaking. Achtergronden bij de opleiding van immunologische surveillanceteams.

De thymus is evolutionair gezien een oud orgaan: primitieve vissen hebben er al een. Bij mensen wordt in de zevende week van de zwangerschap begonnen met de aanleg, bij vier maanden is hij helemaal af en operationeel. Dierlijke zwezerik geniet vooral bekendheid als culinaire lekkernij. Maar wat doet de thymus eigenlijk?

Zo’n veertig jaar geleden had men nog geen idee, vertelt Hergen Spits, sinds oktober 2002 hoogleraar Celbiologie in het AMC. ‘Dat we het nu wél weten is vooral te danken aan toeval, of liever gezegd aan een typisch geval van serendipiteit: iets vinden wat je niet hebt gezocht.’ De zoekende in kwestie was de Australiër Jacques Miller, die begin jaren zestig onderzoek deed naar de rol van de thymus bij het ontstaan van leukemie. Daartoe verwijderde hij het orgaan bij pasgeboren muizen, die hij vervolgens injecteerde met een leukemievirus. De proef mislukte. De muisje stierven kort na het spenen, of ze nu wel of niet met het virus in aanraking waren geweest. Obductie bracht aan het licht dat infecties de doodsoorzaak waren, en liet tevens zien dat er in het bloed van de betreffende muizen opvallend weinig afweercellen circuleerden. Dat zou wel eens door het ontbreken van de thymus kunnen komen, bedacht Miller. Vervolgonderzoek moest uitsluitsel geven. Hij paste hetzelfde procédé op een nieuw groepje muizen toe, en transplanteerde bij hen vervolgens stukjes huid. Het resultaat was verbluffend: het nieuwe weefsel werd in het geheel niet afgestoten. Daaruit concludeerde Miller dat het orgaan inderdaad verantwoordelijk moest zijn voor de productie van immuuncellen.

Lokstoffen

Toch is de thymus meer dan louter een productie-eenheid. Het orgaan fungeert ook – en zelfs vooral – als opleidingsinstituut. Met als voornaamste taak: de scholing van zogenaamde voorlopercellen (stamcellen) tot T-cellen. Die opleiding begint al in een vroeg stadium. Spits: ‘Vanaf zeven tot acht weken na de bevruchting migreren stamcellen naar de thymus, die dan overigens nog niet is volgroeid. Hoe ze hun weg vinden weten we niet. Lokstoffen spelen een rol; de thymus gebruikt chemokines om stamcellen naar de juiste plek te dirigeren. Dat bleek in de jaren negentig toen thymusweefsel werd geïmplanteerd bij patiënten met het syndroom van DiGeorge, een zeldzame aandoening die ertoe kan leiden dat het orgaan geheel ontbreekt. Om een goede doorbloeding te waarborgen, koos men een verrassende locatie voor de rudimentaire nieuwe thymus: de dijbeenspier. De ingreep slaagde wonderwel: de vijf getransplanteerde patiënten maakten weer T-cellen aan, die hen ook daadwerkelijk tegen infecties konden beschermen. Het feit dat stamcellen daarvoor naar het been hadden moeten migreren in plaats van naar de gebruikelijke plek achter het borstbeen, was blijkbaar geen probleem.’

Eenmaal in de thymus aangekomen, worden voorlopercellen gebruikt als ‘grondstof’ voor de aanmaak van T-cellen. Een kwestie van productie draaien; in relatief korte tijd worden grote hoeveelheden cellen afgeleverd. Dat er daarbij wel eens wat fout gaat, is dan ook niet zo verwonderlijk, zegt Spits. ‘Een goed functionerende T-cel moet leren onderscheid te maken tussen lichaamseigen en lichaamsvreemd. Daartoe wordt hij uitgerust met een receptor – een voelhoorn – waarmee hij de omgeving aftast. Grofweg maakt de thymus drie typen receptoren die geheel willekeurig over kersverse T-cellen-in-wording worden gedistribueerd. Een deel van de cellen is als het ware blind; zij beschikken niet over een receptor waarmee ze de omgeving kunnen scannen en zijn dus nutteloos. Een tweede categorie vormen de workaholics: overijverige T-cellen die extreem heftig op hun omgeving reageren, ook als het lichaamseigen weefsel betreft. Ze vormen een potentieel gevaar voor het lichaam, omdat ze relatief gemakkelijk auto-immuunreacties veroorzaken. Beide typen T-cellen sterven – uitzonderingen daargelaten – in principe al in de thymus een voortijdige dood. Wat overblijft zijn afweercellen met de juiste receptor: ze herkennen de omgeving en reageren daarop met gepaste distantie. Dat zijn de cellen die na verloop van tijd uitzwermen in het lichaam, daar optreden als immunologische surveillanten en zorgen dat indringers worden ontmaskerd en vervolgens uitgeschakeld.’

Dat aftasten van de eigen omgeving leren ze al in de thymus, legt Spits uit. ‘Dat is de taak van het zogenoemde ’stroma’: alle cellen – behalve de voorlopercellen – die samen met zich ontwikkelende T-cellen het orgaan de thymus vormen. Dat stroma dient als referentiekader; T-cellen-in-opleiding ontdekken dat de eigenschappen van die cellen ook kenmerkend zijn voor die van de rest van het lichaam. Ze oefenen zich als het ware vast in het herkennen van bakens op de cel die lichaamseigen weefsel typeren.’

Daarnaast programmeert de thymus de functie van T-cellen. ‘Sommige – de zogenoemde killer T-cellen – moeten cellen opruimen die niet in het lichaam thuishoren, bijvoorbeeld omdat ze door een virus zijn geïnfecteerd of onderdeel uitmaken van een kankergezwel. Andere – de T-helpercellen – produceren interleukines, hormoonachtige stoffen die een rol spelen in ontstekingsreacties en bij de vorming van antistoffen.’

Laag pitje

De thymus is vooral actief in de eerste tien levensjaren. Daarnaast vindt langzaam maar zeker involutie plaats: thymusweefsel wordt vervangen door vetweefsel. De omvang blijft weliswaar gelijk, maar het aantal geproduceerde en geprogrammeerde T-cellen daalt sterk. ‘Nee, het is niet zo, zoals men vroeger dacht, dat de thymus bij volwassenen helemaal niets meer doet’, aldus Spits. ‘Maar het orgaan functioneert slechts op een laag pitje. Waarom? Tja, misschien is het een kwestie van energiebesparing – die enorme output aan cellen heeft natuurlijk wel een prijs. Wellicht acht het lichaam het efficiënter de T-celproductie na verloop van tijd drastisch in te krimpen.’

Soms echter stijgt ook na het tiende jaar de behoefte aan T-cellen. Bijvoorbeeld als die cellen massaal het loodje hebben gelegd door een HIV-infectie of een behandeling tegen kanker. Spits: ‘Neem leukemie, de woekering van witte bloedcellen. Die wordt behandeld met bestraling of chemotherapie. In beide gevallen gaat dat ten koste van normale T-cellen. Om dat te compenseren zijn nieuwe T-cellen nodig. Daarom transplanteert men indien mogelijk na de behandeling genetisch verwant beenmerg, meestal van een naast familielid. Dat produceert dan weer stamcellen, die zich op hun beurt kunnen gaan ontwikkelen tot T-cellen. Inderdaad: na daarvoor te zijn opgeleid in de thymus. Alleen duurt dat laatste erg lang, juist doordat die thymus meestal al vele tandjes lager staat afgesteld.’

Leukemie

Eén van de taken die Spits en zijn medewerkers zich daarom hebben gesteld, is te onderzoeken of de thymus niet op de één of andere manier kan worden gereactiveerd. ‘Eigenlijk zoeken we naar mogelijkheden voor versnelde rijping. We hopen daarmee op termijn de behandeling van leukemie te verbeteren.’

Maar ook het ontstaan van leukemie heeft Spits’ belangstelling. ‘Sommige vormen van bloedkanker, met name de acute T-cel leukemieën, zijn in feite stoornissen in differentiatieprocessen in de thymus. Normaal gesproken wordt een T-cel zo geprogrammeerd dat hij afsterft als hij overbodig is geworden of slecht functioneert. Gebeurt dat niet, dan is de kans groot dat zo’n cel zich ontwikkelt tot kankercel. Het mechanisme daarachter proberen we te begrijpen. Net als trouwens de andere, ‘gewone’ gang van zaken in de thymus. Hoe weet een stamcel bijvoorbeeld dat zij is voorbestemd een T-cel te worden? Hoe vindt de vorming van receptoren plaats? En hoe scheidt de thymus mislukte T-cellen van de goedwerkende exemplaren?’.

Helaas zal het nog wel even duren voor we dat echt allemaal doorgronden, verzucht Spits. ‘Vooral omdat we de thymus in actie nu eenmaal niet live kunnen observeren. Jammer: ik zou er best eens een kijkje willen nemen.’