dr. Luca Ferrarini

technologiestichting STW

Ferrarini: “Die beslissing viel om praktische redenen: er was net een andere groep binnen de afdeling begonnen met een vergelijkbaar onderzoek. We wilden overlap vermijden. Maar achteraf gezien had het niet mooier kunnen zijn, omdat ik me nu met ongelofelijk spannend nieuw wetenschappelijk onderzoek kon bezighouden.”

Door zijn nieuwe werkplek, in het laboratorium voor beeldbewerking (LKEB) van de afdeling radiologie in het LUMC, kwam Ferrarini onmiddellijk in de klinische praktijk van het onderzoek naar de hersenen terecht: “Neurologen komen met heel praktische problemen naar je toe. Ze hebben alzheimerpatiënten in de spreekkamer zitten. Mijn uitdaging werd het, om een systeem te ontwikkelen dat specialisten helpt om de ziekte in een zo vroeg mogelijk stadium te herkennen.”

De basis van zijn onderzoek was een database met (geanonimiseerde) digitale CT-scans van hersenen van patiënten van het LUMC. De afbeeldingen werden gescheiden in verschillende populatiegroepen: afbeeldingen van gezonde hersenen, van hersenen van mensen die klagen over geheugenverlies, en van hersenen van mensen waarbij Alzheimer is gediagnosticeerd. De afbeeldingen zijn gecategoriseerd naar geslacht en leeftijd, en ook naar de uitslag van een gestandaardiseerde set van dertig vragen over geheugenverlies.

Krimpende hersenmassa

Ferrarini: “Het eerste doel was, om een programma te ontwikkelen dat de afbeeldingen van gezonde hersenen goed zou kunnen onderscheiden van zeer zieke hersenen. Alzheimer veroorzaakt structurele veranderingen in de hersenen, waarbij de hersenmassa krimpt, en de holtes in de hersenen, de hersenventrikels, groter worden. De software zou die veranderingen zelfstandig moeten kunnen opsporen.” De meeste bestaande methodes kijken daarbij naar het volume van de hersenmassa. Deze methode levert echter beperkte diagnosemogelijkheden op, vooral als de ziekte zich nog in een vroeg stadium bevindt.

Ferrarini besloot om niet alleen naar het volume te kijken, maar ook de vorm van de hersenventrikels te kwantificeren. Als eerste stap zou de software daarvoor automatisch de grijze stof van de witte stof moeten kunnen onderscheiden – geen eenvoudige opgave, omdat het contrast tussen witte en grijze stof in de hersenen vermindert met de leeftijd. De eerste uitdaging was daarom een algoritme te ontwikkelen dat intelligent genoeg is om de verschillende hersendelen reproduceerbaar van elkaar te onderscheiden.

Driedimensionaal model van de hersenventrikels.

technologiestichting STW

De medische basiskennis daarvoor deed Ferrarini op uit intensieve literatuurstudies. De klinische expertise leverde een collega-neuroloog. Na een half jaar modelleren en programmeren ontstond het eerste prototype in de programmeeromgeving ‘Mathlab’. Dit prototype was in staat om zelfstandig de ventrikels in afbeeldingen van de hersenen te herkennen en in kaart te brengen. Daarvoor gebruikte het een nieuw zelflerend algoritme, waarbij de afbeeldingen van de hersenen door ‘software robots’ worden geanalyseerd.

In principe zijn dit soort robots te vergelijken met de zogeheten spiders, robots die zoekmachines gebruiken om internet in kaart te brengen. Het samenspel van een aantal robots levert een plaatje op van de samenhangende gebieden in de hersenen. Deze resultaten voerden tot de eerste opzienbarende wetenschappelijke publicaties, omdat het nog niet eerder was gelukt om geautomatiseerd zo goed hersenventrikels in kaart te brengen.

Een jaar later lukte het om het prototype de eerste diagnose te laten stellen. Ferrarini: “We zagen dat in de hersenen van alzheimerpatiënten de grootste vormveranderingen plaatsvonden in de hippocampus. Die komt in beide hersenhelften voor, en is betrokken bij het opslaan van herinneringen. Bij de vormveranderingen gaat het om verwijdingen, vergrotingen of verdikkingen van de ventrikels. De software kan dat soort vormveranderingen heel nauwkeurig classificeren.”

Nauwkeurige diagnose

Nu dit eerste deel van het onderzoek zo succesvol was verlopen, rees de vraag of het niet mogelijk zou zijn om de diagnose nog nauwkeuriger te maken. Het algoritme werd nu niet alleen meer gevoed met beelden van gezonde en zeer zieke hersenen, maar ook met afbeeldingen van hersenen van mensen, die in de vragenlijst verschillende vormen van geheugenverlies hadden aangekruist. Hier wilde Ferrarini met statistische methodes een correlatie proberen te vinden tussen de klinische beelden van de hersenen en de uitslag van de vragenlijst.

technologiestichting STW

Ferrarini: “Het was buitengewoon fascinerend om te zien of het zou lukken om een verband tussen de afbeeldingen van de hersenen van mensen te maken die klagen over geheugenverlies, en Alzheimer. Dat was nog nooit eerder gelukt. Maar doordat onze software heel precies ook kleine veranderingen van de hersenen kwantitatief in kaart kan brengen, waren wij succesvol. We konden de resultaten daadwerkelijk valideren met de kennis uit de neurologische praktijk. Nu kunnen artsen dus met de scans van de hersenen Alzheimer in een heel vroeg stadium vaststellen.”

Voor Ferrarini is dit het grootste succes van zijn onderzoek. Niet alleen vanwege de geslaagde software, maar juist ook vanwege de nauwe samenwerking met neurologen. Ferrarini: “Toen ik begon, wist ik niets van de ziekte van Alzheimer. Dat we dit resultaat hebben bereikt, is echt teamwork. Dat een groep slimme mensen zo goed met elkaar samenwerkt, nieuwe ideeën ontwikkelt en zo veel van elkaar leert, dat vind ik geweldig.”

Ferrarini won een onderzoeksprijs van het LUMC, waardoor hij nog drie jaar verder kan werken aan zijn research. Het gaat er nu om, de software voor de praktijk klaar te stomen. Dat betekent dat hij zijn modellen van de prototypeomgeving omzet in voor de klinische praktijkomgeving geschikte programmeertaal C++. Ferrarini: “Ik vind het erg belangrijk dat dit promotieonderzoek niet in een la terecht zal komen, maar dat er nu een standaardapplicatie bestaat waarmee bedrijven betrouwbare diagnosetechnieken voor Alzheimer kunnen maken.”

Het promotieonderzoek van Luca Ferrarini is gefinancierd binnen het programma Neurale Netwerk Technologie.