Je leest:

‘Alzheimer is een oplosbaar probleem’

‘Alzheimer is een oplosbaar probleem’

Auteur: | 5 oktober 2002

De ophoping van het amyloïd-eiwit is de oorzaak van Alzheimer en geen gevolg ervan. Heinekenprijswinnaar Dennis Selkoe: ‘Als we allemaal zouden sterven op het gepaste moment, dan zou de opstapeling geen probleem vormen.’

De Amerikaanse Alzheimerdeskundige Dennis Selkoe begint zijn lezing in het UMC Utrecht met een ludieke noot. ‘Eerst werd me verteld dat ik de Heinekenprijs had gewonnen, daardoor raakte ik wat in verwarring. Gelukkig is dat later gecorrigeerd. Ik heb de Amstel Light-prijs gekregen.’ Hij is in Nederland om van de KNAW de Heinekenprijs voor de geneeskunde in ontvangst te nemen. Maar in al zijn bescheidenheid wil Selkoe zich niet op één lijn stellen met de Heinekenprijs-winnaar van twee jaar geleden, de geheugenonderzoeker Eric Kandel, die later de Nobelprijs ontving. Wie weet komt Selkoe, werkzaam aan Harvard Medical School, zelf wel in aanmerking voor de Nobelprijs. De wetenschapper heeft per slot van rekening de ongrijpbare hersenaandoening Alzheimer tot in detail ontrafeld. Als het eerste medicijn tegen de ziekte op de markt komt, naar Selkoe’s verwachting gebeurt dat binnen vijf á tien jaar, en Alzheimer blijkt inderdaad behandelbaar te zijn, dan is een Nobelprijs voor de geneeskunde niet ondenkbaar. Het onderzoek naar Alzheimer startte aan het begin van de twintigste eeuw. De arts Alois Alzheimer analyseerde toen de hersenen van overleden dementie-patiënten. In de breinen trof hij afgestorven neuronen aan, vooral in de gebieden die betrokken zijn bij het geheugen. De ziekte die begint met mild geheugenverlies en binnen tien tot vijftien jaar tot complete dementie leidt, is genoemd naar deze arts. Alois Alzheimer beschreef ook het meest in het oog springende kenmerk van de ziekte: eiwit-afzettingen buiten de neuronen, plaques. Rond deze plaques ontspon zich later een felle wetenschappelijke discussie. In de jaren zeventig ontdekte Selkoe dat de afzettingen bestaan uit het amyloïd-bèta-eiwit. Zijn onderzoek kon rekenen op flinke scepsis, vertelt Selkoe na de lezing in een kamer op de afdeling Celbiologie van het UMC. ‘Men zag de plaques als grafstenen, als een eindpunt van de ziekte. “Je moet uitzoeken waarom die neuronen ziek worden en doodgaan, Dennis, en niet wat er in de plaques zit”, kreeg ik te horen. Waar moet ik dan beginnen, vroeg ik me af. Die plaques zijn er tenminste al.’ Uiteindelijk draaide Selkoe de heersende opvatting 180 graden om. Volgens hem zijn de ophopingen van het eiwit de oorzaak van de sterfte onder de neuronen en geen eindpunt. Vanuit het amyloïd-bètaeiwit dook Selkoe de moleculaire biologie van de cellen in. Hij formuleerde de amyloïd-cascade-hypothese, die op steeds meer aanhang kan rekenen.

Ongelovige Thomassen

‘Wetenschappers stemmen met hun reageerbuizen’, zegt Selkoe, ‘en bijna al het Alzheimer-onderzoek richt zich op amyloïd-bèta. Was op een congres vroeger slechts vijf procent van de aanwezigen het met me eens, tegenwoordig is dat ongeveer 75 procent. Maar het echte antwoord moet komen uit de kliniek. Alleen een medicijn gebaseerd op dit idee zal de laatste ongelovige Thomassen overtuigen.’ Vanuit de destructieve gevolgen van de ophoping van amyloïd-bèta-42 formuleert Selkoe verschillende mogelijke behandelmethoden. Die zijn te grofweg te verdelen in twee categoriën: voorkom het ontstaan van amyloïd-bèta-42 of zorg voor de opruiming van de plaques.

Vaccin tegen Alzheimer

Het opruimen van de plaques kan – heel elegant – door ons eigen immuunsysteem gebeuren. Het inspuiten van het amyloïd-bèta-42 leidt tot een immuunreactie tegen de plaques. Bij muizen verdwenen de plaques geheel. ‘In een klinische trial kregen van 300 mensen echter 17 een hersenontsteking’, vertelt Selkoe. ‘Deze mensen werden wel weer beter, maar de bijwerking is helaas onacceptabel.’ Selkoe baalt een beetje van de FDA die verplicht dat nieuwe methoden eerst bij ernstig zieke mensen worden geprobeerd. Hij verwacht dat een aangepast vaccin, waarbij een kleiner deel van het amyloïd-bèta-42 wordt ingespoten, niet leidt tot de hersenontsteking. Maar Selkoe wil met dat vaccin eigenlijk niet de terminale vorm van Alzheimer behandelen, maar een aandoening die voorafgaat aan dementie, ‘mild cognitive impairment’ of MCI. Een vaccin zou de overgang van MCI naar Alzheimer kunnen vertragen. ‘Stel dat ik jou morgen in Amsterdam tegenkom en ik weet nog wel wie je bent, maar ik herinner me de details van ons gesprek niet meer. Als je dan m’n geheugen gaat testen, kom ik daar gewoon goed uit: dat is MCI’, legt Selkoe uit, terwijl hij energiek met z’n vingers knipt om aan te geven hoe goed hij uit de denkbeeldige test komt. De andere behandelstrategie richt zich op het remmen van het membraanenzym presenilline. Dat is verantwoordelijk voor de produktie van amyloïd-bèta-42 (zie kader). Als de aanmaak van amyloïd-bèta-42 stokt, kunnen ook geen plaques ontstaan. Een collega van Selkoe heeft in een klinische trial een enzymremmer in een enkele dosis toegediend. ‘Daar heb je natuurlijk niks aan’, zegt Selkoe. ‘Maar dat moet van de FDA – en gelukkig, niemand viel dood neer.’ Vervolgexperimenten over een langere periode met verschillende doses zien er hoopvol uit.

Ouderdomsziekte

Het probleem bij de remming van presenilline is echter dat het eiwit behalve de amyloïd-bèta-precursor ook andere, fysiologisch belangrijke eiwitten verwerkt. Het simpelweg platleggen van presenilline is dus geen optie, het is zaak de balans tussen de verwerking van de normale eiwitten en de amyloïd-precursor te sturen. Selkoe verwacht dat het mogelijk is onderscheid te maken tussen de twee processen. Het amyloïd-voorloper- eiwit is voor zijn contact met presenilline namelijk afhankelijk van een paar ‘docking’ eiwitten. Remming van deze eiwitten kan dus specifiek de verwerking van het amyloïd-eiwit blokkeren. In de toekomst hoopt Selkoe dat er een medicijn op de markt komt dat een preventieve werking heeft. ‘Net zoals statine cholesterolverlagend werkt en de kans op arterosclerose verlaagt, zo zal een Alzheimer- medicijn de opbouw van amyloïd-bèta verlagen.’ Want waar het bij de bestrijding van Alzheimer om draait is: uitstellen. Het is een ouderdomsziekte – afgezien van de zeer zeldzame genetische vormen – die een probleem is omdat we tegenwoordig zo oud worden. Selkoe: ‘Als we allemaal zouden sterven op het gepaste moment, ergens tussen de dertig en de vijfendertig, als we gedaan hebben wat we moeten doen, dan zou de opstapeling geen probleem vormen.’

Presenilline knipt verkeerd

Dennis Selkoe verklaart het ontstaan van Alzheimer via de amyloïd-cascade-hypothese. Hoe zit die in elkaar? Het draait allemaal om de verwerking van een langgerekt eiwit, het amyloïd-precursor-eiwit. Een deel van dit voorlopereiwit doet dienst als enzym-remmer, het blokkeert onder andere serine-proteases. Een ander deel is waarschijnlijk een transcriptiefactor. Het voorloper-eiwit is ook bekend als factor XIa-remmer en speelt een sturende rol bij de bloedstelping. Het gaat pas mis als de amyloïd-precursor in handen komt van het membraan-eiwit presenilline. Dit eiwit maakt bèta-amyloïd door het voorloper-eiwit in stukken te knippen. Presenilline kan echter op twee plaatsen knippen. In het ene geval ontstaat een amyloïd-bèta-eiwit van 40 aminozuren lang, in het andere geval is het eiwit 42 bouwstenen groot. En het is deze 42-versie die Alzheimer veroorzaakt. Een nuttige functie van het eiwitfragment is onbekend. ‘Maybe it’s just here to cause us trouble’, zegt Selkoe. In mensen met zeer vroeg optredende Alzheimer – de jongste patiënt van Selkoe was een achtienjarig meisje dat overleed voor haar dertigste – is het presenilline-gen gemuteerd. Het presenilline-eiwit knipt dan zodanig dat er vooral amyloïd-bèta-42 ontstaat. Dit peptide hoopt zich op in de hersenvloeistof. Uiteindelijk wordt de concentratie zo hoog dat de peptiden samenklitten, dan ontstaan de karakteristieke plaques. Deze plaques leiden tot de dood van neuronen. In een vroeger stadium van de aandoening hebben amyloïd-bètaoligomeren, complexen van enkele peptiden, subtielere effecten op synapsen. Ze verstoren long term potentiation, het versterken van synaptische verbindingen. Dat verklaart waarschijnlijk het geheugenverlies waar beginnende Alzheimer-patiënten.

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 05 oktober 2002

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.