Een onooglijk verschil. Dat bepaalt het onderscheid tussen mannen en vrouwen: het Y-chromosoom, een stukje erfelijk materiaal van nog geen 70 miljoen bouwsteentjes. Minuscuul vergeleken met de drie miljard die het totale menselijke genoom telt. Behalve voor veel vreugde, kan dat kleine chromosoompje ook voor verdriet zorgen. Zoals onvruchtbaarheid. Iets dat zo’n tien procent van de koppels treft. Vaak blijft de oorzaak van die onvruchtbaarheid onduidelijk, maar soms blijkt de man geen of nauwelijks zaad te produceren. Azoöspermie, of oligospermie, heet dat in het wat prozaïsche jargon der clinici. Het komt bij vijftien tot twintig procent van de onvruchtbare mannen voor, wat neerkomt op zo’n 50.000 volwassen mannen in Nederland. Normaal bevat menselijk sperma meer dan 20 miljoen zaadcellen per milliliter, bij ernstige oligospermie zijn dat er minder dan 5 miljoen.

Schromelijk onderschat

Klinisch embryoloog dr. Sjoerd Repping onderzoekt die onvruchtbaarheid van mannen op het Fertiliteitslaboratorium van het Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde van het AMC. Tien oktober promoveerde hij op het wel en wee van het Y-chromosoom in relatie met kinderloosheid. Maar al voor die datum was hij mede-auteur van twee artikelen in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. ‘Die publicaties zijn een teken dat het Y-chromosoom de wetenschappelijke belangstelling krijgt die het verdient’, zegt Repping trots. ’Collega’s realiseren zich nu dat er misschien wel meer zit in het Y-chromosoom dan ze dachten.’

Want het Y-chromosoom is schromelijk onderschat, vindt Repping. Lange tijd dacht men dat er maar één gen op het chromosoom ligt en dat dit louter betrokken is bij de bepaling van het geslacht. Niet dat men weet hoe dat gebeurt, maar voor de overdracht van erfelijke kenmerken zou het Y-chromosoom van nul en generlei waarde zijn. Het Y-chromosoom zou een restant zijn van een in de loop der evolutie steeds verder afgebrokkeld X-chromosoom tot een chromosoom met alleen een Sex Determining Region. Maar nu blijken er toch 78 verschillende genen op het Y-chromosoom te liggen. Toegegeven: de meeste daarvan zijn alleen actief in de testis van de man. Maar een kleine twintig genen ook in andere weefsels, wat suggereert dat ze ook bij andere zaken zijn betrokken.

Eind jaren zeventig ontdekten onderzoekers dat onvruchtbaarheid door het ontbreken van zaadcellen kan samenhangen met een defect Y-chromosoom. Mannen die een groot stuk ervan missen, maken geen of onvoldoende spermacellen. Blijkbaar is er bij die zogeheten deletie van een deel van het chromosoom ook informatie verdwenen die voor de aanmaak van zaadcellen (mede)verantwoordelijk is. De onderzoekers noemden de verantwoordelijke regio AZF ( Azoospermia Factor), maar konden toen niet opsporen welk gen erbij betrokken is vanwege gebrek aan technieken om diep in het erfelijk materiaal te duiken.

Dat kon pas in de jaren negentig. Toen ook het Humane Genoomproject op stoom kwam, werd het Y-chromosoom gedetailleerder bestudeerd. Gemakkelijk ging dat niet want het Y-chromosoom laat zich niet gemakkelijk ontrafelen. Daarvoor bevat het te veel zich herhalende stukjes DNA. Het humane genoom project heeft het Y-chromosoom dan ook grotendeels overgeslagen.

Puzzelstukjes

Pas met de publicatie van afgelopen zomer in Nature is de sequentie van het Y-chromosoom voltooid. Het ‘lezen’ van de DNA-puzzelstukjes geschiedde bij het Whitehead Institute van het Massachusetts Institute of Technology in Boston en het Sequencing Center van de Washington University in St. Louis. Repping bracht een speciale in het AMC vervolmaakte cytochemische techniek in om de puzzelstukjes op hun juiste plaats te krijgen. Zo ontdekten de spermavorsers de aanwezigheid van in totaal 78 genen. Een flink aantal daarvan komt in twee of meer kopieën voor.

‘Toen begrepen we ook beter hoe grote stukken van het DNA uit het Y-chromosoom kunnen verdwijnen en waarom dat aanleiding geeft tot onvruchtbaarheid’, zegt Repping, terwijl hij kleurrijke plaatjes uit zijn proefschrift toont. ‘Kijk hier, en hier’, wijst hij, ‘zitten dezelfde genen. Die kunnen elkaar opzoeken en op elkaar plakken, zodat er een lus in de DNA-streng ontstaat. Die kan er vervolgens uit worden geknipt en verloren gaan, waardoor een deletie ontstaat.’ Dat op elkaar plakken en opnieuw arrangeren zijn algemene eigenschappen van DNA en chromosomen. Het staat bekend als recombinatie. Het geschiedt meestal tussen de twee helften van één paar chromosomen. Want alle chromosomen komen in tweevoud voor, een van de moeder en een van de vader. Tijdens celdelingen kunnen stukjes van het ene chromosoom stukjes van het tweelingchromosoom herkennen, erop plakken en onderling DNA uitwisselen.

Het Y-chromosoom kan dat echter niet, want het heeft geen partner om ‘het mee te doen’. Maar doordat het zelf zoveel repeterende stukjes heeft, kan het met zichzelf recombineren. ‘Het met zichzelf doen’ zegt Repping met een knipoog. Voor het omslag van zijn proefschrift koos hij niet voor niets Salvador Dali’s El gran masturbador uit 1929.

Bij die ‘zelfbevrediging’ van het Y-chromosoom kan er echter nogal wat mis gaan. Geregeld gaan er grotere of kleinere stukjes van het chromosoom bij verloren of ontstaan er juist duplicaties of worden er stukjes DNA achterstevoren in het chromosoom teruggezet. Op grond van de gevonden herhalingen in het Y-chromosoom voorspelde en vond Repping inderdaad nieuwe deleties en duplicaties. Dat werd z’n meest recente publicatie in Nature Genetics.

‘Deleties komen relatief vaak voor. Van elke 4.000 jongetjes die geboren worden, heeft er één een groot stuk van het Y-chromosoom verloren. Bij 4 procent van de onvruchtbare mannen is een ander, kleiner, deel uitgesneden. Zulke veranderingen kunnen aanleiding geven tot stoornissen in de vruchtbaarheid. Bij de laatste deletie bijvoorbeeld ontstaat niet altijd volledige azoöspermie, maar wel een sterk verminderde vruchtbaarheid.’ Repping concludeert dan ook dat er veel vaker afwijkingen in het Y-chromosoom ontstaan dan gedacht en dat het nu mogelijk is die veranderingen op te sporen.

‘Toekomstige ouders moeten daarover ingelicht worden’, zegt de klinisch embryoloog. ‘Zo kun je paren counselen voordat je ingrijpende maatregelen bij de vrouw neemt, zoals hormoonbehandeling en eicelwinning voor IVF, terwijl het probleem bij de man ligt.’

Want het is mogelijk om mannen die weinig zaad produceren te helpen met in vitro fertilisatie (IVF) door een enkele zaadcel in de eicel in te brengen. Daarbij zijn echter risico’s voor het nageslacht, in elk geval voor de zoontjes. ‘Bij een kunstmatige bevruchting, zoals met de Intra Cytoplasmatische Sperma Injectie (ICSI), geeft de vader zo’n defect Y-chromosoom door aan zijn zonen, die daardoor ook minder vruchtbaar zullen zijn.’

Wellicht zijn er mogelijkheden om (de functie van) het defecte Y-chromosoom te herstellen met medicijnen of gentherapie. Maar dat is verre toekomstmuziek, zegt Repping. ‘Bovendien hebben we het dan over gentherapie in de kiemlijn en daar moeten we zeer voorzichtig mee zijn. Want eventuele erbij aangerichte schade wordt doorgegeven aan het nageslacht. Voorlopig zijn dergelijke ingrepen, terecht, verboden.’