De darmen zijn bekleed met enorm snel delend weefsel. En hoe vaker cellen delen, hoe groter de kans dat er iets misgaat. Soms ontstaat er DNA-schade die niet hersteld kan worden, met een tumor als resultaat. In Nederland gebeurt dat jaarlijks in de darmen van meer dan tienduizend mensen, en daarmee is darmkanker na borstkanker de meest voorkomende kanker. Het kan iedereen overkomen, maar de kans neemt toe door een ongezonde leefstijl – bijvoorbeeld roken, veel rood vlees, weinig vezels – én door erfelijke aanleg.
In de familie?
“Erfelijke aanleg voor darmkanker komt voor in twee varianten”, vertelt moleculair bioloog dr. Tom van Wezel. “Bij de ene variant ontstaan er veel, vaak tientallen poliepen in de darmen. Normaal gesproken zijn dat er nul of hooguit enkele. Op zich veroorzaken de poliepen meestal geen klachten, maar het zijn wel voorstadia van darmkanker en doordat deze zogenoemde polyposispatiënten er zovéél hebben, is de kans groter dat er eentje kwaadaardig wordt”, vertelt klinisch geneticus dr. Frederik Hes. De andere groep met erfelijke aanleg heeft niet zozeer méér poliepen, maar eventuele poliepen worden sneller kwaadaardig door een fout in een DNA-herstelmechanisme. Van Wezel en Hes richten zich in hun onderzoek op de eerste groep, de polyposispatiënten.
Dat heeft ook praktische voordelen voor het onderzoek, zegt Hes. “Darmkanker komt veel voor in de westerse wereld. Vijf procent van de Nederlanders krijgt ooit een darmtumor. Meerdere gevallen van darmkanker in de familie hoeven dus niet te wijzen op een erfelijke aanleg – het kan heel goed toeval zijn. Maar als iemand op jonge leeftijd erg veel poliepen heeft, dán heb je een sterke aanwijzing voor erfelijkheid.”
Twee genen bekend
Voor erfelijke polyposis zijn al twee genen gevonden. “Een daarvan, MUTYH, is een DNA-herstelgen voor oxidatieve schade. Een fout in MUTYH veroorzaakt polyposis die recessief overerft, dat wil zeggen: je hebt er pas last van als je van je beide ouders het foute gen meekrijgt. Om die reden ontstaat polyposis bij deze genvariant vaak zonder dat andere familieleden darmkanker krijgen.” Het andere gen, APC, is betrokken bij het regulatieproces voor de celgroei. APC erft dominant over, dat wil zeggen: ook met één foute kopie van het gen ontwikkel je poliepen. “Die variant uit zich dus vaker bij meerdere leden van een familie”, legt Hes uit.
De onderzoekers noemen een mooi voorbeeld dat toont hoe complex de genetica in elkaar zit. “We kennen een dame die zowel de MUTYH-afwijking als een DNA-mismatch-repair afwijking heeft. Toch heeft ze geen kanker en heel weinig poliepen. Blijkbaar kunnen de tumorcellen niet tegen te veel DNA-schade, dan gaan ze dood.”
Oeps: Afbeelding met id 86221 niet gevonden.
Bevolkingsonderzoek
Op dit moment kan bij ongeveer eenzesde van de mensen met darmtumoren in de familie een genetische afwijking gevonden worden. Naast MUTYH en APC zijn er nog enkele locaties op de chromosomen bekend die onder de bevolking veel vaker voorkomen, maar die de kans op darmkanker maar licht verhogen. “Daar heb je niet zoveel aan: je kunt er in ieder geval geen risicoprofiel mee bepalen. Het maakt weinig uit of je kans op darmkanker 5 of 8 procent is”, aldus Van Wezel. De beide onderzoekers vermoeden echter dat er nog genen zijn die de kans weliswaar niet zo sterk vergroten als MUTYH en APC, maar toch beduidend meer dan de ‘kleine’ genen. “Die genen willen we vinden”, zegt Van Wezel. “Je kunt mensen met foute genen dan regelmatig een inwendig darmonderzoek – coloscopie – laten ondergaan. Zodat je er op tijd bij bent om de goedaardige voorloper, de poliep, te verwijderen.”
Het meest recente advies van de Gezondheidsraad is om gefaseerd een bevolkingsonderzoek naar darmkanker in te voeren, dat tegen 2019 landelijk zou moeten zijn. Iedereen tussen de 55 en 75 jaar levert dan tweejaarlijks wat ontlasting in, waarin gezocht wordt naar bloedsporen die afkomstig kunnen zijn van darmtumoren. Deze zogenoemde iFOBT-test is helaas niet zo specifiek. Er kan namelijk ook om andere redenen bloed in de ontlasting zitten, bijvoorbeeld door een onschuldig wondje bij de anus of als iemand biefstuk heeft gegeten. “Dat betekent dat er veel onnodige coloscopieën verricht zullen worden, wat veel geld en capaciteit kost”, zegt Hes. “Het is daarom maar de vraag of het advies wordt overgenomen. Maar je kunt enorm op kosten besparen als je van tevoren díe mensen uit de bevolking kunt pikken die op basis van hun genetisch profiel een flink verhoogde kans op darmkanker hebben.”
Elstars en goudreinetten
Deze droom komt een stapje dichterbij dankzij twee grote subsidies die onlangs zijn toegekend aan de LUMC-onderzoekers. “In totaal gaat het om 800.000 euro, die we kunnen inzetten om de genetica van polyposis met onbekende oorzaak te ontrafelen”, vertelt Van Wezel trots. De subsidies zijn toegekend door de Association for International Cancer Research (AICR) en KWF Kankerbestrijding. Behalve de afdelingen Klinische Genetica en Maag-, Darm- en Leverziekten zijn ook Pathologie, Humane Genetica en de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) bij het onderzoek betrokken. We hebben dit de GAMBA studie genoemd, een afkorting van Genomic Analysis of Multiple Bowel Adenoma.
Het plan is als volgt. “We gaan de DNA-profielen van een unieke verzameling polyposispatiënten analyseren”, vertelt Hes. “Het gaat om honderden relatief jonge mensen met meer dan vier poliepen, dus meer dan je op basis van toeval zou verwachten. Hun DNA ligt in de vriezer, soms al twintig jaar, allemaal verzameld door dr. Carli Tops van Klinische Genetica. Daarnaast hebben we van een kleine honderd patiënten ook poliepenweefsel in huis. Daardoor kun je niet alleen appels van peren onderscheiden, maar ook elstars van goudreinetten.” Door ook de profielen van de poliepen te bestuderen, is de hoeveelheid data flink te beperken. “Je kunt dan groeperen in types poliepen”, legt Hes uit.
Oeps: Afbeelding met id 86211 niet gevonden.
Poliepvrij
Met het geld van de AICR zullen de onderzoekers een zogenoemde genoombrede associatiestudie uitvoeren: ze vergelijken het DNA-materiaal van vijfhonderd polyposispatiënten met dat van zevenhonderd bewezen poliepvrije controles. “Het DNA van deze laatste groep is afkomstig uit een dieetstudie van het RIVM en de Universiteit Wageningen.” Ook willen de onderzoekers in het DNA gaan speuren naar homozygote gebieden, dat wil zeggen dat beide kopieën van een gen hetzelfde zijn. “Die gebieden kunnen wijzen op een recessieve gevoeligheid voor darmkanker”, legt Van Wezel uit. Ze gebruiken daarvoor de techniek Next Generation Sequencing (NGS). Hes: “Het mooie aan NGS is dat je in korte tijd het hele coderende deel van het DNA kunt ontrafelen.” Ook deze aanpak kan leiden tot de vondst van nieuwe genen voor darmkanker. “Zo’n gen kan een ingang zijn voor een nieuw medicijn, of voor gentherapie. Maar om daar nu al over te spreken is voorbarig”, aldus Van Wezel.