Bij onderzoek naar het dag- en nachtritme van muizen is een belangrijke ontdekking gedaan. Bij constante duisternis switchen muizen van suikerverbranding naar vetverbranding. Het molecuul dat voor deze omschakeling verantwoordelijk is, kan hierdoor een mogelijke target zijn voor het ontwikkelen van medicijnen tegen ziektes als obesitas en diabetes. Dit onderzoek wordt deze week gepubliceerd in het vooraanstaande wetenschappelijke tijdschrift Nature.

Het onderzoek is begonnen om meer inzicht te krijgen in de stofwisseling tijdens de winterslaap bij zoogdieren. Tijdens de winterslaap veranderen zoogdieren namelijk van energiebron door van suikerverbranding over te gaan op vetverbranding. Cheng Chi Lee, professor biochemie, vroeg zich af of duisternis met deze omschakeling te maken kon hebben. Lee: “Dieren in winterslaap graven vaak diepe holen. Ze bevinden zich in het donker. Waarom niet de duisternis als schakelaar?” Met deze schakelaar bedoelt Lee de omschakeling die ervoor zorgt dat de dieren een andere bron van energie gaan gebruiken. In plaats van het verbranden van suiker of glucose, gaan dieren in een winterslaap vet verbranden. Op deze manier blijft de glucose beschikbaar voor het functioneren van de hersenen.

Bij experimenten met muizen kwamen de onderzoekers uit Amerika erachter dat constante duisternis bij deze muizen ertoe leidde dat ze switchen van suikerverbranding naar vetverbranding. Naast deze switch kwamen de muizen terecht in een staat van torpor, of futloosheid. Als muizen in torpor zijn, reageren ze overal heel traag op en gaat de hartslag en lichaamstemperatuur omlaag. Ze zijn als het ware in een hele korte winterslaap, hoewel muizen geen echte winterslaap hebben. Een hele reeks van experimenten leidde tot de ontdekking van het molecuul 5-prime adenosine monofosfaat(5’-AMP) als belangrijkste moleculaire regelaar van dit constante-duisternis-effect.

Met behulp van een DNAchip-analyse van genexpressie vonden de onderzoekers bij muizen die in volledige duisternis leefden een gen dat actief was in de alvleesklier, de maag, maar ook in de lever en spierweefsel. Dit gen, procolipase, produceert een enzym (CLPS) dat nodig is voor de afbraak van vet in het voedsel. Bij muizen die leven met een normaal dagnachtritme vindt de expressie van dit gen alleen plaats in de alvleesklier en de maag. Bij de muizen die in duisternis leefden, was het gen plotseling ook actief in de lever en de spieren.

De onderzoekers vergeleken hierna vier soorten muizen met elkaar, één wildtype met een normaal dagnachtritme, en drie mutanten, waarbij het natuurlijke dagnachtritme was verstoord door de mutatie. De muizen werden zowel in volledige duisternis als in een regelmatige lichtdonkercyclus gehouden. Bij de muizen die werden blootgesteld aan een regelmatige donker-licht afwisseling was geen expressie van het enzym CLPS in de lever te vinden, maar wel gewoon in de alvleesklier en de maag. Toen de muizen alleen maar blootgesteld werden aan de duisternis, werd in alle 4 muizen het actieve procolipase-gen zowel in de lever, als in de omliggende organen gevonden.

“Dit is het eerste voorbeeld van een gen dat aangezet wordt door duisternis, waar duisternis zelf het signaal is,” zegt Lee, expert in dagnachtritmes, “12 uur in het donker was niet genoeg; het moest minstens 48 uur zijn”. Omdat het ook minstens 5 tot 7 uur duurde voordat de expressie van het gen in de lever geremd werd, dachten de onderzoekers dat de expressie misschien gereguleerd werd door iets dat in de circulatie, oftewel het bloed, zat. Ze onderzochten het bloed en ontdekten dat de muizen die in het donker leefden een hoger gehalte van 5’-AMP in het bloed hadden dan muizen die in een regelmatige licht-donker cyclus werden gehouden. Dit suggereerde dat 5’-AMP verantwoordelijk was voor de energieswitch.

Om duidelijk het verband tussen 5’-AMP en het procolipase-gen aan te tonen, hebben de onderzoekers 5’-AMP ingespoten bij normale muizen. Een paar uur na de injectie werd het gen actief in de lever en andere organen. De muizen die 5’-AMP kregen ingespoten hadden ook een lagere lichaamstemperatuur, wat een teken is van torpor. De muizen die in het donker werden gehouden hadden nog meer symptomen die lijken op de winterslaap van grote zoogdieren. Ze aten minder, hoewel ze wel voldoende eten kregen, ze verloren gewicht en ze hadden een verhoogde vetverbranding. “5’-AMP is een centraal stofwisselingssignaal. Het gehalte aan 5’-AMP in het bloed bepaalt de balans tussen de energietoevoer van glucose, glycogeen en vet naar de verschillende organen,” zo zeggen de auteurs.

Als zoogdieren actief zijn ondergaan ze eigenlijk dezelfde omschakeling als bij de winterslaap. Actieve zoogdieren gaan ook over op vetverbranding. Bijvoorbeeld een beer die op zoek is naar voedsel, maar ook een mens die een marathon loopt. In het begin verbranden ze suiker om aan energie te komen, maar als het suiker in het bloed ‘op’ is, gaan ze over op het verbranden van vet. Volgens Lee werkt deze omschakeling hetzelfde als bij de muizen die in het donker werden gehouden. “Hoe het lichaam weet wanneer het moet switchen van suikerverbranding naar vetbranding? 5’-AMP is het signaal. Ik geloof dat het hetzelfde metabole systeem is, of we nu over winterslaap praten of niet.” Bij ziektes als obesitas en diabetes is de regulatie van de energiebalans verstoord. Als 5’-AMP het belangrijkste signaal is voor het regelen van deze balans kan het een target zijn voor de ontwikkeling van mogelijke therapieën tegen deze ziektes. Maar voorlopig is het nog veel te vroeg om te zeggen dat je wat kilootjes af kunt vallens door minstens 48 uur in het donker te leven.

Bron:

J. Zhang et al. Constant darkness is a circadian metabolic signal in mammals, Nature, 19 januari 2006