Je leest:

30.000 genen en wat nu?

30.000 genen en wat nu?

Auteur: | 7 juli 2004

Sinds het genoom van de mens in kaart is gebracht weten we dat we maar 30.000 genen hebben. Het verhaal 1 gen 1 functie is dus flauwekul. Genetici mogen zich met enig recht gefopt voelen door de genen, die maar geen duidelijke functie lijken te hebben. Toch zullen evolutiebiologen zeggen dat het zo onverwacht nog niet is…

De droom van elke geneticus gedurende de vorige eeuw was om hét gen te vinden bij een van de vele erfelijke afwijkingen die bekend waren. Een beetje geflipte fruitvlieg, muis of worm is zo gemaakt. Je hoeft maar wat giftig spul door hun eten te gooien en het nageslacht zit vol met mankementen. Je kiest een zo raar mogelijke mutant uit (bijvoorbeeld die ene met een poot op de plek waar je neus hoort te zitten, zie figuur 1), en het zoeken naar het gemuteerde gen dat verantwoordelijk is voor de afwijking kon beginnen.

Als je maar geloofde in het centrale dogma van de genetica kon het niet misgaan. Het centrale dogma zegt namelijk dat één gen voor één eiwit codeert, en dus verantwoordelijk is voor één bepaalde eigenschap. Denk maar aan de kleur van je ogen, de kleur van de vacht van je lievelingspoes of de erwtjes van Mendel. Had je een mutant te pakken, dan moest je vroeg of laat het bijbehorende, gemuteerde gen kunnen vinden. Eeuwige roem lag voor het oprapen.

Wat een afknapper is het dat het hele menselijke genoom gesequenced is. Op wie moet je nog indruk maken met het vinden van één gen, nu alle genen tot op het laatste basenpaar in kaart gebracht zijn? We leven dan ook in een omgekeerde wereld. Genetici zijn niet meer op zoek naar het gen, maar naar het kenmerk dat het beïnvloedt. Reverse genetics heet dat. Je maakt specifiek één gen kapot (“knock-out”) en hoopt dat je muis, fruitvlieg, worm of zandraket vreselijke afwijkingen krijgt.

Helaas voor de wetenschappers heeft de uitschakeling van een gen vaak geen effect. Wanhopig test je zo’n arm beest net zo lang tot je toch iets vindt dat niet helemaal klopt. Dat je dan ergens belandt waar je nooit wilde wezen doet niet ter zake. Zo is een gen bekend dat, wanneer door mensenhanden gemuteerd, maakt dat wormen die gewoonlijk om de 45 seconden éénmaal een grote boodschap doen, dat nu ineens twee maal achter elkaar presteren, nog steeds om de 45 seconden. De ontdekking van werelds eerste poep-gen is alweer 10 jaar oud.

Afb. 1: Hoofd van een wildtype fruitvlieg (links) en hoofd van een fruitvlieg met de dominante Antennapedia mutatie. (Foto: F. R. Turner, Indiana University.) Meer informatie?<A HREF=“http://zygote.swarthmore.edu/droso4.html”OnMouseOut=“window.status=”;return true"OnMouseOver=“window.status=”return true">Klik hier

In ieder geval, het blijkt dat veel genen geen grote effecten hebben op het organisme. De muizen, wormen of fruitvliegen die een defect gen bij zich dragen leven in veel gevallen vrolijk verder. Het lijkt alsof zo’n gen helemaal niet nodig is. Een vaak aangehaalde verklaring hiervoor is dat blijkbaar meerdere genen invloed hebben op éénzelfde eigenschap.

Sterker nog, genen kunnen elkaars werk overnemen. Zo kan het gebeuren dat wanneer één gen niet werkt, de muis, worm of fruitvlieg daar geen last van heeft. De buurman helpt immers een handje mee. Redundantie heet dat. Maar als niet één maar vele genen nodig zijn voor elk van de ontelbaar veel erfelijke eigenschappen die je hebt, dan komen we toch genen tekort?

Juist doordat we nu het volledige genoom van zowel muis, mens en fruitvlieg kennen, weten we dat er maar betrekkelijk weinig genen zijn. Een mens heeft rond de dertigduizend genen. Dat is ongeveer anderhalf keer zoveel als de twintigduizend genen van een worm of fruitvlieg. Voor velen die zich nog steeds als de kroon op de schepping… euh, sorry… evolutie beschouwen, was dat toch wel een teleurstelling.

De grote vraag is dus: hoe krijgt een betrekkelijk klein aantal genen het voor elkaar om organismen in al hun verscheidenheid “vast te leggen”, terwijl het uitschakelen van individuele genen vaak niet eens een merkbaar effect lijkt te hebben? Moderne moleculaire genetici waren oprecht (en onaangenaam) verrast toen bleek dat vele knock-out muizen geen duidelijke afwijkingen vertoonden. Toch hadden ze dat kunnen verwachten als ze bijna honderd jaar oude literatuur hadden bestudeerd.

De manier waarop mutaties in genen zich vertalen naar veranderingen in het fenotype (je uiterlijk, gedrag enz.) was een belangrijke vraag voor de vroege evolutiebiologen. Omdat evolutie afhankelijk is van willekeurige mutaties in willekeurige genen, is het niet mogelijk van tevoren te voorspellen hoe een nieuwe mutatie het organisme als geheel zal veranderen.

Wel kun je grofweg vier situaties onderscheiden, en het mooie van dat oude theoretische werk is dat men heeft laten zien dat er maar één van die vier situaties zal bijdragen aan adaptieve veranderingen in het fenotype. Adaptief wil zeggen dat het veranderingen zijn die onder invloed van natuurlijke selectie behouden blijven.

Hoe zit het dan met die vier mogelijkheden? Heel simpel gezegd, kan een mutatie in een bepaald gen je dichter bij het “gewenste” fenotype brengen (slimmer, slanker) of juist verder weg sturen (dommer, dikker). Het gaat hierbij alleen om de richting van de verandering. Tegelijkertijd, kun je ook een beetje in die bepaalde richting veranderen (slanker maar dan slechts één miezerig pondje) of in een klap een heel eind (slanker maar dan meteen anorexia…). Hierbij gaat het om de grootte van de verandering. De vier mogelijke uitkomsten van een mutatie zijn dan ook:

1- beetje de goede kant uit 2- heel sterk de goede kant uit 3- beetje naar de verkeerde kant 4- heel erg naar de verkeerde kant

Mogelijkheden 3 en 4 vallen meteen af als het gaat om een verandering dat onder invloed van natuurlijke selectie behouden moet blijven. Het gaat hierbij om nadelige mutaties en die worden juist door natuurlijke selectie verwijderd. Mogelijkheden 1 en 2 gaan beide de goede kant uit dus zou je denken dat ze beide even goed zijn. Toch blijkt dat een mutatie met effect 1 meer kans heeft om behouden te blijven dan een mutatie met effect 2. Het kan namelijk wel de goede kant op gaan, maar als het ineens te hard gaat (zo slank dat je geen spier meer over hebt om uit je bed te komen) dan loopt het ook niet goed af.

Niet alleen voor lichaamsgewicht (zoals in dit voorbeeld) maar voor alle kenmerken die je hebt bestaat er een optimale waarde. Meer maar ook minder is niet gunstig. Zolang dit waar is (het bestaan van een optimum) zullen mutaties met een betrekkelijk kleinere effect een hogere kans hebben om behouden te blijven. De goede kant op “muteren” maar je optimum voorbij schieten is ook nadelig!

Een belangrijke reden waarom er een optimum bestaat voor afzonderlijke kenmerken is besproken in een vorig artikel met de titel Monsters en Co ( zie link hieronder) . Een andere belangrijke reden ligt juist in de manier waarop genen met elkaar samenwerken. We hebben eerder gezien dat er redundantie bestaat wanneer meerdere genen invloed hebben op hetzelfde kenmerk. Dit verschijnsel is op zich al een reden waarom mutaties vaak geen groot effect hebben op het fenotype. Maar het omgekeerde kan natuurlijk ook. Eén gen kan invloed hebben op meer dan één kenmerk.

Een bekend voorbeeld is het effect van testosteron op veel verschillende “mannelijke” kenmerken. Het zorgt voor baardgroei en brede schouders maar beïnvloedt ook het gedrag, met name agressief gedrag. Een dergelijk effect van een gen op meerdere kenmerken heet pleiotropie en maakt het verhaal van de vier mogelijkheden (zie boven) compleet. Pleiotropie zorgt er namelijk voor dat de twee (of meer) kenmerken niet los van elkaar kunnen veranderen.

Stel dat het voor een man belangrijk is om baardgroei te hebben (anders lachen de dames hem snel weg). Meer testosteron is dan de oplossing maar als hij dan tegelijk erg agressief is dan zal dat zijn succes bij de meisjes toch weer verminderen. Er zal dus een compromis gevonden moeten worden: een optimale waarde voor beide kenmerken!

Afb. 2: Het Geometrische model van aanpassing. Voorspelt dat wanneer een gen invloed heeft op twee kenmerken tegelijk (pleiotropie), een mutatie in dat gen meer kans heeft om een gunstige verandering teweeg te brengen wanneer de grootte van de verandering als gevolg van de mutatie klein is. Een gunstige verandering brengt de populatie van uitgangspositie N dichterbij het optimum O. De pijlen geven aan waar je terechtkomt. Zelfs bij een goede richting van de verandering, kan een te grote verandering je verder van O brengen dan waar je was (N).

Het “vier mogelijkheden verhaal” gaat uit van een gen dat effect heeft op (minimaal) twee kenmerken en is beter bekend als het geometrische model van aanpassing van Fisher. Neem het volgende voorbeeld.

Stel dat je een bepaalde lengte én een bepaald gewicht nodig hebt om te overleven in de natuur. In figuur 2 is een grafiek afgebeeld met een lengte-as (x-as) en een gewichts-as (y-as). Helemaal in het midden van de grafiek heb je de optimale lengte en grootte (O), in een bepaalde omgeving. Stel dat het gaat om een onbewoond eiland dat gekoloniseerd wordt door een populatie muizen. Deze nieuwkomers zijn aangepast aan een andere omgeving en hebben niet de optimale afmetingen voor op dit eiland. Zowel hun lengte (x-as) als hun gewicht (y-as) wijkt af van de optimale waarde (O). Ze zitten op een zekere afstand van O, op punt N.

In deze populatie muizen zullen willekeurige (random) mutaties ontstaan die hun lengte én gewicht zal veranderen. Zie pijlen 1, 2 en 3 in figuur 2. De pijlen wijzen naar de punt in de grafiek waar je terechtkomt als gevolg van de mutatie. De vraag is: wanneer is een dergelijke mutatie gunstig? Dat is het geval als je dichter bij O komt! In figuur 2 is dat het geval als een pijl naar een punt wijst binnen de cirkel! Daarvoor moet de verandering in lengte én gewicht als gevolg van de random mutatie in de goede richting uitpakken. Pijl 1 valt meteen af. Alleen, dan ben je er nog niet. Het is lastiger om in te zien, maar de grootte van de verandering is ook belangrijk! Ook al “beweeg” je precies van N naar O als gevolg van de mutatie, wanneer de verandering te groot is, schiet je je doel voorbij. Je doel is natuurlijk een optimale lengte en gewicht.

In het ergste geval raak je aan de andere kant buiten de cirkel, en brengt de mutatie je verder van O dan dat je al was, ook al was de richting van de verandering perfect! Zie pijl 3. Het komt er op neer dat mutaties die een groot effect hebben op lengte en gewicht, een kleinere kans hebben om een gunstige verandering teweeg te brengen. Gunstig is in dit geval een mutatie dat je binnen de cirkel brengt. Samenvattend: zolang genen meerdere kenmerken tegelijk beïnvloeden, zal aanpassing aan een nieuwe omgeving door middel van natuurlijk selectie het gevolg zijn van mutaties in enkele"grote effect genen" en meerdere “kleine effect genen”.

Okee. De grote vraag was hoe betrekkelijk weinig genen de informatie kunnen bevatten voor al onze kenmerken terwijl een verandering in de genen weinig effect lijkt te hebben. Het antwoord weet niemand, maar het lijkt vrij zeker dat genen die voldoen aan het oude dogma “één gen, één eiwit, één functie” eerder de uitzondering zijn dan de regel. Het kan best zijn dat het zo werkt voor oogkleur en haarkleur, maar complexe kenmerken, zoals embryonale ontwikkeling, gedrag, morfologie (je uiterlijk), zijn vrijwel zeker het resultaat van samenwerking tussen de genen.

Genen kunnen elkaars werk overnemen (redundantie) maar hebben tegelijkertijd invloed op meer dan een kenmerk. Dat laatste (pleiotropie) is een belangrijke reden waarom theoretici verwachten dat complexe kenmerken gecodeerd zouden zijn door meerdere genen die elk afzonderlijk een niet al te grote rol lijken te hebben.

Het model van Fisher (en zijn opvolgers die er verder aan gesleuteld hebben) is uiteindelijk maar een simpele weergave van de werkelijkheid. In het echt zal het (nog) veel ingewikkelder zijn. Toch lijkt de voorspelling dat er enkele genen met een groot effect en meerdere genen met kleinere effecten zouden bestaan aardig te kloppen. Het lijkt er steeds meer op dat complexe eigenschappen, zoals gedrag, beïnvloedt worden door twee verschillende soorten genen. Een of enkele genen met een redelijk groot effect leggen de basis en meerdere genen met elk een klein effect sturen gezamenlijk bij.

Een voorbeeld hiervan is het voedselzoekgedrag van larven van fruitvliegen. Eén bepaald gen codeert voor twee eigenschappen: rover of sitter. Rovers zijn erg actieve larven die de hele tijd actief op zoek zijn naar eten. Sitters zijn wat slomer, maar zijn ook niet zo veel energie kwijt aan doelloos rondrennen. Boven op het grote effect van rover versus sitter bestaan een aantal genen die “modifiers” (aanpassers) heten. Die sturen wat bij, zodat je ook tussenvormen kan hebben. Een complex kenmerk, zoals foerageer gedrag, wordt dus beïnvloedt door één groot effect gen en enkele modifiers met elk een klein effect. Het eindresultaat is een brede scala van mogelijke gedragingen, gecodeerd door een klein aantal genen waarvan de meeste (de modifiers) individueel slechts weinig effect hebben.

Voor de moleculaire genetici is het wel even slikken. Een groot deel van de genen die ze met hard werken uitschakelen veroorzaakt geen zichtbare verandering in het organisme. Dat bleek al uit de praktijk, maar is (dus) ook niet zo heel erg onverwacht. Wat er dan vaak gedaan wordt is niet één maar meerdere genen kapot maken in hetzelfde organisme. Om op die manier de interacties tussen genen te onderzoeken. Het is een logische stap maar iedereen die dacht dat we met het sequencen van het genoom er waren komt bedrogen uit. Als we niet de functie van “slechts” 30000 genen hoeven te begrijpen maar de 30000 maal 30000 = 900 miljoen manieren waarop twee genen met elkaar kunnen samenwerken dan zijn we nog wel een tijdje zoet.

Bronnen:

- Orr HA (1998) The population genetics of adaptation: the distribution of factors fixed during adaptive evolution. Evolution 935-949 - Orr HA (2003) The Distribution of Fitness Effects Among Beneficial Mutations. Genetics 163:1519

Meer weten?

Dit artikel is een publicatie van Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI).
© Nederlands Instituut voor Biologie (NIBI), sommige rechten voorbehouden
Dit artikel publiceerde NEMO Kennislink op 07 juli 2004

Discussieer mee

0

Vragen, opmerkingen of bijdragen over dit artikel of het onderwerp? Neem deel aan de discussie.

NEMO Kennislink nieuwsbrief
Ontvang elke week onze nieuwsbrief met het laatste nieuws uit de wetenschap.